第十八章 藥物的化學結構修飾
化學結構修飾：不改變藥物的基本結構和基團。
化學結構改造：利用各種化學原理改變藥物的基本結構和基團。
一、藥物化學結構修飾的目的：
1、提高藥物對靶部位的選擇性：抗腫瘤藥物 磷雌酚-己烯雌酚 smz--n-酰基- -谷氨酰衍生物
2、提高藥物的穩定性：羧芐青霉素-茚滿酯(成酯)
3、延長藥物的作用時間：用油劑給藥 睪酮制成前藥 氟奮乃靜
4、改善藥物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善藥物的溶解性：阿昔洛韋制成前藥 苯妥英成酯
6、降低藥物的毒副作用：增加選擇性、延長半衰期、提高生物利用度
7、發揮藥物配伍作用：
二、成鹽修飾：適于具酸性和堿性基團的藥物
1、酸性藥物的成鹽修飾：
2、堿性藥物的成鹽修飾：脂肪氨基堿性強成無機酸鹽 ，芳香氨基堿性弱作有機酸鹽，降低毒性。
三、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬 萘普生
2、具羥基成酯：可延長藥物的半衰期 甲硝唑 紅霉素
3、具氨基成酰胺：增加藥物的組織選擇性 溶肉瘤素氨基甲酰化成氮甲 別嘌醇 絲裂霉素
四、具羰基藥物、開環(阿普唑侖、vb1)、成環修飾
第十九章 新藥開發的途徑和廣方法
一、先導化合物的發現：
1、從天然 資源中篩選先導化合物： 3、活性代謝物中發現先導化合物：地西泮 保泰松
2、組合化學 4、生命基礎過程研究過程中發現先導化合物
二、先導優化的一般方法： 1、電子等排體 2、藥物潛伏化 3、結構拼命 4、軟藥
三、藥物定量構效關系：(qsar)是一種新藥設計研究方法，通過一定的數學模式對分子的化學結構與其生物效應間的關系進行定量解析，尋找結構與活性間的量變規律。hansch-藤田分析法
總結：
光學異構體：
右旋體： 天然ve、 氨芐西林、阿莫西林 乙胺丁醇
左旋>右旋：去氧腎上腺素、異丙腎上腺素
右旋>左旋：撲爾敏、丙氧芬(右：鎮痛；左：鎮咳)
消旋體：氧氟沙星、普萘洛爾、多巴酚丁胺
外消旋體：合成ve、阿托品、鹽酸氯胺酮、氯苯那敏、布洛芬、氮甲
天然維生素e右旋，合成消旋體 維生素a：最穩定的全反式結構 氨基糖苷類：具旋光性
vc：兩個手性c原子，四個光學異構體，l(+)-蘇阿糖型-
氯霉素：兩個手性c，四個光學異構體。1r，2r[d-(-)蘇阿糖型] 有活性
鹽酸乙胺丁醇：2r，2r′… 兩個手性c 布洛芬： 2個手性c，用消旋體
氯苯那敏：右旋(s )強于左旋 通常用消旋體 萘普生： s構型
阿托品：有不對稱碳原子，左旋莨菪堿的外消旋體
麻黃堿：1r，2s 偽麻黃堿：1s，2s 青霉素：2s，5r，6r 頭孢菌素：6r，7r
前藥：維生素d3、環磷酰胺、異環磷酰胺、卡莫氟、鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、舒林酸、貝諾酯
洛伐他汀、辛伐他汀、奧美拉唑、芬布芬、依那普利
酶：d-丙胺酸多肽轉移酶抑制劑：--內酰胺類抗生素： 環磷酰胺：被p450氧化酶氧化
二氫葉酸合成酶抑制劑：磺胺類 西咪替丁：抑制p450氧化酶
二氫葉酸還原酶抑制劑：甲胺蝶呤、六甲蜜胺、乙胺嘧啶、甲氧芐啶(可逆性抑制)：
羥基脲：核苷酸還原酶抑制劑 別嘌醇：黃嘌呤氧化酶抑制劑
苯妥英鈉：肝微粒體酶代謝 乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑
解熱鎮痛和非甾體消炎藥：抑制環氧酶或5-脂氧酶 花生四烯酸環氧酶(不可逆)抑制劑
hmg-coa(羥甲酰輔酶還原酶)：機體膽固醇合成的限速酶
ace(血管緊張素轉化酶)：不是血管緊張素的限速酶
水解條件：
鹽酸苯海拉明：酸中水解為二苯甲醇，堿性下穩定。 鹽酸普萘洛爾：稀酸中分解，堿性下穩定
硝酸甘油：弱酸、中性穩定，堿性水解 氮甲：堿性中水解
硫酸阿托品： 堿性中易水解(酯鍵)，微酸中性較穩定 氯琥珀膽堿：3-3.5穩定，堿性水解
vb6：酸性中穩定，中性堿性被空氣氧化
極溶于水：異煙肼、氯琥珀膽堿、尼可剎米、環磷酰胺(小)、安乃近、卡托普利、利巴韋林、
甲砜霉素、黃連素
不溶于水：鹽酸苯海索、對乙酰氨基酚(熱水)、鹽酸利多卡因
具有升華性： 氯苯那敏、維生素b6 、咖啡因(風化)
黃色結晶粉末：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平
微黃色晶狀結晶性粉末：鹽酸左旋咪唑、甲硝唑
油狀液體：尼可剎米 、氯貝丁酯 、硝酸甘油(淡黃色帶甜昧) 針狀結晶 ：嗎啡、 咖啡因
生物堿沉淀試劑反應：鹽酸苯海拉明、苯海索、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、左旋咪唑
含-cn：西咪替丁，維拉帕米 安乃近：瞬間消失的藍色 氯丙嗪：加硝酸，瞬間消失的渾濁
